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Neurotoxicologie de l’uranium

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L’objectif principal de cette étude était de décrire les mécanismes de toxicité de l’uranium naturel, après une exposition continue de 7 jours, sur des cellules SH-SY5Y humaines présentant un phénotype dopaminergique. La viabilité cellulaire a été évaluée pour la première fois sur ce type cellualire, montrant que la cytotoxicité de l’uranium ne se produisait qu’à des concentrations élevées (> 125 μM), loin des valeurs attendues pour l’uranium dans le sang, même après une exposition professionnelle ou accidentelle. Les cellules différenciées SH-SY5Y ont été exposées en permanence à 1, 10, 125 ou 250 μM d’uranium naturel pendant 7 jours et la distribution subcellulaire quantitative de l’uranium a été étudiée au moyen de l’imagerie micro-PIXE. L’imagerie subcellulaire a révélé que l’uranium était localisé dans des régions périnucléaires bien définies du cytoplasme, suggérant son accumulation dans des organites. L’uranium n’a pas été détecté dans le noyau des cellules différenciées. De plus, l’expression des gènes liés à la voie dopaminergique a été quantifiée. L’expression du gène de la monoamine-oxydase B (MAO-B) est diminuée de manière statistiquement significative après exposition à l’uranium alors que les autres gènes n’ont pas été modifiés. Ce résultat original suggère que l’inhibition du catabolisme de la dopamine, mais aussi d’autres substrats de la MAO-B, pourrait constituer des effets sélectifs de neurotoxicité de l’uranium (Carmona et al., 2018). De plus, un autre volet de ce projet concernait l’analyse isotopique de l’uranium dans les cellules neuronales. En collaboration avec les équipes du CEA nous avons révélé le fractionnement isotopique de l’uranium après internalisation suggérant l’existence d’une protéine de transport de haute affinité pour l’uranium (Paredes et al., 2016 et 2018).

Figure. Imagerie optique et micro-PIXE de cellules SH-SY5Y après une exposition continue de 7 jours à 125 μM d’uranium. (A) Microscopie optique. (B) Microscopie à épifluorescence du marqueur nucléaire Hoechst 33542. (C) Position du noyau dérivée de l’image d’épifluorescence (fausse couleur, pour superposition). (D) Distribution du phosphore. (E) Distribution de l’uranium. (F) Superposition des images du noyau et de la distribution de l’uranium (Carmona et al., 2018).

Collaborations

Laboratory of Protein-Metal Interactions (LIPM), Institute of Biosciences and Biotechnologies of Aix Marseille (BIAM), UMR7265 CEA – CNRS - Aix Marseille Univ, CEA Cadarache.

CEA, DRF, Biosciences and Biotechnologies Institute (BIAM), Bagnols-sur-Cèze.

Den – Service d’Etudes Analytiques et de Réactivité des Surfaces (SEARS), CEA, Université Paris-Saclay, Gif sur Yvette.

Publications

Uranium exposure of human dopaminergic cells results in low cytotoxicity, accumulation within sub-cytoplasmic regions, and down regulation of MAO-B
Carmona A., Malard V., Avazeri E., Roudeau S., Porcaro F., Paredes E., Vidaud C., Bresson C., Ortega R. (2018), NeuroToxicology, 68, 177-188. [pubmed] [link]


A new procedure for high precision isotope ratio determinations of U, Cu and Zn at nanogram levels in cultured human cells : what are the limiting factors ?
Paredes E., Avazeri E., Malard V., Vidaud C., Ortega R., Nonell A., Isnard H., Chartier F., Bresson C. (2018), Talanta, 178, 894-904.[link]


Evidence of isotopic fractionation of natural uranium in cultured human cells

Paredes E., Avazeri E., Malard V., Vidaud C., Reiller P., Ortega R., Nonell A., Isnard H., Chartier F., Bresson C. (2016), Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 113, 14007-14012. [pubmed] [link]