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Manganèse et parkinsonisme

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Le manganèse (Mn) est un métal essentiel mais neurotoxique à dose élevée, il peut provoquer des symptômes proches de ceux de la maladie de Parkinson. Nous avons étudié ces mécanismes de toxicité dans le contexte d’une protéine de transport du Mn, SLC30A10, dont des mutations sont responsables de formes familiales de syndromes parkinsoniens. La forme sauvage SLC30A10 assure l’efflux de Mn vers le milieu extracellulaire, protégeant ainsi la cellule de la toxicité de ce métal.
En combinant la microscopie de fluorescence optique des organites cellulaires avec la microscopie de fluorescence X induite par rayonnement synchrotron (SXRF), nous avons montré une accumulation de Mn dans l’appareil de Golgi des cellules qui expriment la mutation SLC30A10-Δ105–107. Les premiers résultats de la distribution du Mn dans les cellules affectées ont été obtenus au synchrotron DESY (Hambourg, Allemagne). Les cartographies ont été complétées par de nouvelles images réalisées à l’ESRF (The European Synchrotron, Grenoble), ce qui a permis d’affiner la localisation du Mn et d’établir qu’il est piégé dans des nano-vésicules de 50 nm environ liées à l’appareil de Golgi. La maladie serait donc causée par une accumulation de Mn dans l’appareil de Golgi qui perturberait le transport vésiculaire.

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Figure 1. Distribution du potassium (K) et du manganèse (Mn) dans des cellules qui expriment une forme mutante du transporteur SLC30A10. La présence d’une mutation bloque l’efflux et conduit à l’accumulation de Mn dans la cellule. Il s’accumule dans de très petites vésicules de l’appareil de Golgi, aussi petites que la taille du faisceau synchrotron utilisé pour réaliser ces images, soit 50 nm. Ces cartographies ont été obtenues par fluorescence X sur la ligne de lumière ID16A de l’ESRF.

Collaborations

Institute for Cellular and Molecular Biology and Institute for Neuroscience, University of Texas at Austin, USA

P06 Hard X-ray microprobe P06 Beamline (DESY), Hamburg

ID16A Nano-imaging beamline, ESRF (The European Synchrotron), Grenoble.

Reference

SLC30A10 mutation involved in parkinsonism results in manganese accumulation within nano-vesicles of the Golgi apparatus
Carmona A., Zogzas C.E., Roudeau S., Porcaro F., Garrevoet J., Spiers K., Salome M., Cloetens P., Mukhopadhyay S., Ortega R. (2019), ACS Chem Neurosci., 10, 1, 599-609. [pubmed] [link]

Ces résultats complètent et confirment des travaux antérieurs sur la localisation subcellulaire du manganèse après exposition à des composés environnementaux. Les composés organo-métalliques de manganèse sont utilisés en tant que pesticides (Maneb), ou comme additifs dans l’essence sans plomb (MMT).

En utilisant les méthodes micro-SXRF (Synchrotron X-Ray Fluorescence) et micro-XAS (X-ray Absorption Spectroscopy) à l’ESRF (European Synchrotron Radiation Facility), nous avons mis en évidence l’accumulation du manganèse dans l’appareil de Golgi des cellules dopaminergiques (Figure 2).

Ce résultat, totalement inédit, nous renseigne sur les mécanismes de détoxification de cet élément et le lien potentiel avec les syndromes parkinsoniens. Une perturbation du trafic vésiculaire par altération et fragmentation de l’appareil de Golgi expliquerait les effets neurotoxiques du Mn, en particulier sur le système dopaminergique cible de la neurodégénérescence.

De plus nous avons montré que quelle que soit la nature des composés environnementaux de Mn (inorganiques, métallo-organiques), le mécanisme de toxicité est le même et passe par une interaction des ions Mn2+ avec l’appareil de Golgi. La toxicité est proportionnelle à la solubilité des composés, comme montré par la spéciation, rejoignant le paradigme de toxicité vs solubilité décrit pour l’oxyde cobalt.

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Figure 2. Imagerie micro-SXRF et spectroscopie micro-XAS de neurones dopaminergiques exposés in vitro au Mn montrant son accumulation dans l’appareil de Golgi et la spéciation sous forme Mn2+. Données obtenues à l’ESRF, ligne ID21. Barre d’échelle : 10 µm.

Environmental manganese compounds accumulate as Mn(II) within the Golgi apparatus of dopamine cells : relationship between speciation, subcellular distribution, and cytotoxicity
Carmona A., Roudeau S., Perrin L., Veronesi G., Ortega R. (2014), Metallomics, 6, 822-832. [pubmed] [link]

Manganese accumulates within Golgi apparatus in dopaminergic cells as revealed by synchrotron X-Ray fluorescence nano-imaging
Carmona A., Devès G., Roudeau S., Cloetens P., Bohic S., Ortega R. (2010), ACS Chemical Neurosciences, 1, 194-203.[pubmed] [link]