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Déficit en cuivre, protéinopathie de la superoxyde dismutase et maladie de Parkinson

Nous travaillons également sur le rôle du cuivre dans la maladie de Parkinson, en collaboration avec les équipes de Kay Double (Université de Sydney) et Dominic Hare (Université de Melbourne). Ces travaux ont démontré dans la maladie de Parkinson une perturbation de l’homéostasie du cuivre (Neurobiology of Aging (2014), 35, 858-866). Chez les patients, la quantité de cuivre et de son transporteur Ctr1 est en effet plus faible dans les neurones dopaminergiques de la substance noire et du locus cœruleus. Ces travaux ont aussi montré que les niveaux de SOD1 sont reliés à la quantité de cuivre présent dans le cerveau et qu’une diminution du cuivre pourrait donc compromettre les mécanismes de défense contre le stress oxydant dans les régions cérébrales affectées par la maladie de Parkinson.

Figure 1. Diminution de la quantité de cuivre contenu dans la substance noire (SN) dans la maladie de Parkinson. La mesure de la quantité de cuivre a été réalisée sur des neurones individuels et sur des coupes minces par imagerie synchrotron (synchrotron radiation x-ray fluorescence microscopy (SRXFM)) et imagerie PIXE (particle induced x-ray emission (PIXE)). Normal = control group, Parkinson = Parkinson’s disease, ILBD = Incidental Lewy Body disease, AD = Alzheimer’s disease (Neurobiology of Aging (2014), 35, 858-866).

Suite à ces résultats, nous avons aussi participé à la première mise en évidence d’agrégats de SOD1 dans le cerveau de patients parkinsoniens (Movement Disorders (2016), 31, S241-S242 et Acta Neuropathologica (2017), 134, 113-127). Ces agrégats sont associés à la mort des neurones mais ils sont différents des agrégats typiques d’alpha-synucléine bien connus dans la maladie de Parkinson. Résultat inattendu, ils sont similaires aux inclusions de SOD1 retrouvées dans les motoneurones de cas familiaux de SLA. Dans le cas de la maladie de Parkinson, les analyses de la SOD1 ont montré une augmentation du point isoélectrique de l’enzyme (équivalent à une diminution de la charge nette), une conformation anormale et un déficit partiel de Cu dans les dépôts SOD1. Ces données suggèrent donc l’existence d’un mécanisme toxique commun aux deux pathologies, SLA et Parkinson, via la formation d’agrégats toxiques de SOD1.

Figure 2. a) Mise en évidence dans la maladie de Parkinson d’agrégats de SOD1 (flèches blanches) dans la substantia nigra pars compacta. Ces agrégats sont en grande partie distincts de l’alpha-synucléine. Barre d’échelle 20 µm.b) Augmentation du point isoélectrique de la SOD1 dans des homogénats de cerveaux de patients atteints de maladie de Parkinson (PD) comparés à des patients contrôles (Control) (Acta Neuropathologica (2017), 134, 113-127).

Collaborations

Discipline of Biomedical Science and Brain and Mind Centre, Sydney Medical School, The University of Sydney, Sydney, NSW 2006, Australia

The Florey Institute of Neuroscience and Mental Health, The University of Melbourne, Parkville, VIC 3052, Australia

Inserm, U836, Team 6, Rayonnement Synchrotron et Recherche Médicales, Grenoble Institut des Neurosciences, Grenoble, France

Publications

Amyotrophic lateral sclerosis-like superoxide dismutase 1 proteinopathy is associated with neuronal loss in Parkinson’s disease brain
Trist B.G., Davies K.M., Cottam V., Genoud S., Ortega R., Roudeau S., Carmona A., De Silva K., Wasinger V., Lewis S.J.G., Sachdev P., Smith B., Troakes C., Vance C., Shaw C., Al-Sarraj S., Ball H.J., Halliday G.M., Hare D.J., Double K.L. (2017), Acta Neuropathologica, 134, 113-127. [pubmed] [link]

Sod1 aggregation : A pathological link between Parkinson’s disease and amyotrophic lateral sclerosis ?
Trist B.G., Davies K.M., Genoud S., Smoothy V., Halliday G.M., Roudeau S., Carmona A., Perrin-Verdugier L., Ortega R., Double K.L. (2016), Movement Disorders, 31, S241-S242.
[link]

Copper pathology in vulnerable brain regions in Parkinson’s disease
Davies K.M., Bohic S., Carmona A., Ortega R., Cottam V., Hare D.J., Finberg J.P.M., Reyes S., Halliday G.M., Mercer J.F.B, Double K.L., (2014), Neurobiology of Aging, 35, 858-866. [pubmed] [link]